Efficacy of L-ornithine L-aspartate for the treatment of hepatic encephalopathy and hyperamonemia in cirrhosis: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Butterworth R.F., Kircheis G., Hilger N., McPhail M.J.W.
J Clin Exp Hepatol. 2018; 8 (3): 301-313

Wykaz skrótów:

• LOLA L-ornityny L-asparaginian (substancja czynna leku Hepa-Merz^®)
• HE ang. hepatic encephalopathy (encefalopatia wątrobowa)
• MHE ang. minimal hepatic encephalopathy (minimalna [utajona] encefalopatia wątrobowa)
• OHE ang. overt hepatic encephalopathy (klinicznie jawna [objawowa] encefalopatia wątrobowa)
• NCT-A ang. Number Connection Test type A (Test Łączenia Liczb typu A – jeden z najczęściej wykonywanych testów psychometrycznych w diagnostyce minimalnej (utajonej) encefalopatii wątrobowej
• NCT-B ang. Number Connection Test type B (Test Łączenia Liczb typu B – jeden z często wykonywanych testów psychometrycznych w diagnostyce minimalnej (utajonej) encefalopatii wątrobowej
• PHES ang. Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (zestaw pięciu różnych testów psychometrycznych)

Rodzaj badania

• Metaanaliza 10 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych

Cel badania

• Ocena skuteczności L-ornityny L-asparaginianu (LOLA) w zakresie zmniejszania stężenia amoniaku oraz poprawy stanu psychicznego u pacjentów z marskością wątroby i encefalopatią wątrobową o różnym stopniu nasilenia, w porównaniu do placebo

Grupa badana

• Łącznie 884 pacjentów z marskością wątroby i minimalną (MHE) lub klinicznie jawną encefalopatią wątrobową (OHE)

Interwencja terapeutyczna

• LOLA w postaci dożylnej, w dawce 20 - 30 g/dobę (przez 3 - 8 dni)
• LOLA w postaci doustnej, w dawce 15 - 18 g/dobę (przez 14 - 90 dni)
• Placebo/brak interwencji terapeutycznej

Parametry oceny

• Skala West Haven – do oceny pacjentów z klinicznie jawną encefalopatią wątrobową (OHE)
• Testy psychometryczne (NCT-A i NCT-B) lub PHES – do oceny pacjentów z minimalną encefalopatią wątrobową (MHE)
• Stężenie amoniaku we krwi oznaczane za pomocą standardowych biochemicznych testów laboratoryjnych lub testów komercyjnych
• Pierwszorzędowy punkt końcowy: Poprawa stanu psychicznego u pacjentów z marskością wątroby i przynajmniej jednym epizodem objawowej encefalopatii wątrobowej (OHE) lub z minimalną encefalopatią wątrobową (MHE)
• Drugorzędowy punkt końcowy: Zmniejszenie stężenia amoniaku we krwi

Wyniki badania

• Analiza połączonych danych wykazała większe zmniejszenie stężenia amoniaku we krwi u pacjentów (n=709) przyjmujących LOLA (zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej) w porównaniu do placebo (MD= -17,50; 95%CI: -27,73 do -7,26; efekt ogólny: Z=3,35, p=0,0008)
• Analiza połączonych danych wykazała poprawę stanu psychicznego pacjentów (n=843) z encefalopatią wątrobową (bez względu na typ HE) otrzymujących LOLA (w postaci dożylnej lub doustnej) w porównaniu do placebo (RR=1,36; 95%CI: 1,10-1,69; efekt ogólny: Z=2,82; p=0,005)
• Analiza połączonych danych wykazała poprawę stanu psychicznego pacjentów (n=573) z encefalopatią wątrobową (bez względu na typ HE) otrzymujących LOLA w postaci dożylnej w porównaniu do placebo (RR=1,17; 95%CI: 1,00-1,37; efekt ogólny: Z=1,98; p=0,05)
• Analiza połączonych danych wykazała poprawę stanu psychicznego pacjentów (n=270) z encefalopatią wątrobową (bez względu na typ HE) otrzymujących LOLA w postaci doustnej w porównaniu do placebo (RR=2,33; 95%CI: 1,55-3,49; efekt ogólny: Z=4,07; p<0,0001)
• Analiza połączonych danych wykazała znacznie większą poprawę stanu psychicznego pacjentów (n=551) z klinicznie jawną encefalopatią wątrobową (OHE) otrzymujących LOLA (w postaci dożylnej lub doustnej) w porównaniu do placebo (RR=1,19; 95%CI: 1,01-1,39; efekt ogólny: Z=2,14; p=0,03)
• Analiza połączonych danych wykazała znacznie większą poprawę stanu psychicznego pacjentów (n=292) z minimalną encefalopatią wątrobową (MHE) otrzymujących LOLA (w postaci dożylnej lub doustnej) w porównaniu do placebo (RR=2,15; 95%CI: 1,48-3,14; efekt ogólny: Z=3,98; p<0,0001)
• Analiza połączonych danych wykazała, że stosowanie LOLA w postaci dożylnej u pacjentów (n=65) z minimalną encefalopatią wątrobową (MHE) skutkowało poprawą stanu psychicznego, jednakże nie została osiągnięta istotna statystycznie różnica w porównaniu do placebo. Przyczyną może być zbyt mała ilość leczonych w ten sposób pacjentów i tylko 2 badania poddane analizie.
• Analiza połączonych danych wykazała znaczącą poprawę stanu psychicznego pacjentów (n=227) z minimalną encefalopatią wątrobową (MHE) otrzymujących LOLA w postaci doustnej w porównaniu do placebo (RR=2,54; 95%CI: 1,54-4,18; efekt ogólny: Z=3,67; p=0,0002)

Szczegółowe dane prezentują wykresy poniżej.

Podsumowanie

• Obydwie postaci farmaceutyczne LOLA – doustna i dożylna – w większym stopniu zmniejszają stężenie amoniaku we krwi niż placebo i jest to różnica istotna statystycznie
• Stosowanie L-ornityny L-asparaginianu (LOLA) - zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej - znacząco poprawia stan psychiczny pacjentów z minimalną i klinicznie jawną encefalopatią wątrobową w przebiegu marskości wątroby
• Postać doustna L-ornityny L-asparaginianu (LOLA) okazała się szczególnie skuteczna u pacjentów z minimalną encefalopatią wątrobową (MHE).
• Po raz pierwszy za pomocą metaanalizy wykazano skuteczność postaci doustnej LOLA w zakresie poprawy stanu psychicznego u pacjentów z encefalopatią wątrobową
• Wyniki przeprowadzonej metaanalizy pozwalają zakwestionować dotychczas pojawiające się twierdzenia, że postać doustna LOLA jest nieskuteczna.